La IA diseña proteasas para cortar específicamente proteínas objetivo, potencialmente mejorando la investigación de enfermedades

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Investigadores de la Universidad de Washington emplean herramientas de IA para diseñar nuevas proteasas capaces de romper enlaces peptídicos estables en proteínas específicas, incluidas aquellas relacionadas con enfermedades neurológicas, marcando un avance hacia la edición dirigida de proteínas.

Proteínas y proteasas

Las proteínas son cadenas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, que son extraordinariamente estables bajo condiciones normales, con una vida media estimada de varios cientos de años. A pesar de esta estabilidad inherente, los organismos poseen enzimas especializadas llamadas proteasas que catalizan eficientemente la ruptura de estos enlaces, facilitando la degradación y renovación de proteínas vitales para la vida. Hasta ahora, diseñar proteasas con especificidad precisa y alta eficiencia catalítica ha sido un desafío debido a la compleja disposición de aminoácidos requerida en sus sitios activos.

Diseño de proteasas mediante inteligencia artificial

Un equipo de investigación liderado por el laureado con el Nobel David Baker en la Universidad de Washington ha logrado avances significativos utilizando herramientas de diseño de proteínas basadas en inteligencia artificial (IA) para crear proteasas novedosas. Su enfoque parte del núcleo catalítico de dos tipos de proteasas naturales — proteasas de zinc y de cisteína — y emplea IA para rediseñar la estructura proteica que rodea estos sitios activos. Esto permite crear enzimas con especificidad adaptada para cortar secuencias proteicas seleccionadas.

La cadena de diseño aprovecha el software RFdiffusion2 para generar estructuras de enzimas que posicionan con precisión los aminoácidos catalíticos necesarios. Posteriormente, ProteinMPNN asigna aminoácidos a lo largo de esta estructura, garantizando compatibilidad con el plegamiento deseado, la formación del sitio catalítico y la unión al sustrato. Los investigadores generaron y evaluaron decenas de diseños, utilizando AlphaFold3 para validar que sus nuevas estructuras no se asemejaban a proteínas conocidas en bases de datos existentes.

Validación experimental y mejora de actividad

La validación experimental mostró que muchas de las proteasas diseñadas por IA poseían actividad catalítica, aunque generalmente inferior a sus contrapartes naturales inicialmente. Sin embargo, sustituciones sistemáticas de aminoácidos cercanos a los sitios activos produjeron variantes con actividades mejoradas drásticamente, acelerando la ruptura del enlace peptídico por factores de hasta 10^9 para proteasas de cisteína y 10^10 para proteasas de zinc, manteniendo la especificidad hacia el objetivo.

Aplicación en enfermedades neurodegenerativas

De manera importante, los investigadores aplicaron su marco de diseño a proteasas dirigidas a proteínas implicadas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la demencia frontotemporal. Las enzimas recién diseñadas cortaron eficazmente estas proteínas asociadas a la enfermedad en modelos celulares, sugiriendo posibles caminos hacia intervenciones terapéuticas que apunten a proteínas patógenas.

Desafíos para aplicaciones clínicas

A pesar de estos resultados prometedores, persisten desafíos para aplicaciones clínicas, incluyendo la entrega de las proteasas a tejidos o células específicas y evitar respuestas inmunitarias. Además, los objetivos intracelulares complican el desarrollo terapéutico, probablemente requiriendo métodos de entrega génica para inducir la expresión de proteasas dentro de las células afectadas.

Limitaciones y perspectivas futuras

Este trabajo también revela que las herramientas actuales de diseño de proteínas basadas en IA destacan en modelar restricciones estructurales pero tienen limitaciones para especificar la actividad catalítica al nivel de enzimas naturales evolucionadas. Mejorar estas herramientas para optimizar directamente la actividad junto con la estructura podría avanzar el diseño futuro de enzimas. No obstante, esta investigación representa un avance fundamental en la ingeniería racional de enzimas impulsada por IA con amplias implicaciones para la biotecnología y la medicina.